אקסום או גנום בהריון – מה ההבדל, למי הבדיקה מתאימה ומה באמת ידוע כיום?

בדיקות גנטיות בהריון התקדמו מאוד בשנים האחרונות .לצד השבב הציטוגנטי (צ'יפ גנטי), ניתן כיום לבצע גם ריצוף אקסום ולעיתים ריצוף גנום. בדיקות אלה מסוגלות לזהות מחלות גנטיות נדירות שלא ניתן לגלות בבדיקת השבב הציטוגנטי.

עם זאת,  בדיקה רחבה יותר אינה בהכרח בדיקה טובה יותר בכל מצב.  התועלת של הבדיקה תלויה בין היתר בממצאי האולטרסאונד, בדיקות נוספות שבוצעו, בהיסטוריה המשפחתית ובמדיניות המעבדה לגבי ניתוח ודיווח הממצאים.

מה בודקת כל בדיקה?

ה־DNA  האנושי מכיל כשלושה מיליארד “אותיות". בתוכו נמצאים כ־20,000  גנים האחראים לייצור חלבונים ולתהליכים רבים בגוף.

בדיקת אקסום  Exome Sequencing –

האקסום כולל בעיקר את האזורים בגנים המכילים את ההוראות לייצור חלבונים. מדובר בכ־1%–2%  בלבד מהגנום, אך באזורים אלה נמצאים חלק גדול (כ-80%) מהשינויים הגנטיים המוכרים כיום כגורמים למחלות נדירות.

בדיקת גנום   Genome Sequencing –

בדיקת גנום קוראת גם את האקסום וגם אזורים נוספים שאינם מקודדים ישירות לחלבונים.  היא עשויה לזהות מגוון רחב יותר של שינויים, כגון:

• חסרים ותוספות של מקטעי DNA בתוך ומחוץ לגנים
• שינויים מבניים מורכבים.
• שינויים באזורים עמוקים בתוך הגן או בין הגנים.
• בחלק מהמערכות – גם הפרעות במספר הכרומוזומים, שינויים מיטוכונדריאליים וחלק מהרחבות הרצף החוזרני.

אולם חשוב להדגיש, העובדה שכל הגנום רוצף אינה אומרת שכל שינוי שנמצא בו ניתן לפענוח. כיום אנו יודעים לפרש בצורה טובה בעיקר שינויים בגנים ובאזורים שכבר הוכח הקשר שלהם למחלה. חלק ניכר מהמידע שמתקבל בריצוף גנום עדיין אינו מובן מבחינה רפואית.

האם הבדיקה מחליפה שבב ציטוגנטי?

השבב הציטוגנטי בעל יכולת לאתר חסרים ותוספות של מקטעים כרומוזומליים גדולים יחסית (עשרות אלפי אותיות ויותר). בדיקות ריצוף מאתרות שינויים קטנים, נקודתיים. לכן, במעבדות רבות אקסום עדיין מבוצע בנוסף לשבב ולא במקומו. עם זאת, סביר שבדיקות ריצוף יחליפו בעתיד הלא רחוק גם את בדיקת השבב הציטוגנטי.

ריצוף גנום מסוגל מבחינה טכנולוגית לזהות סוגים רבים של שינויים בבדיקה אחת,  אך יכולת זו תלויה בעומק הריצוף, בתוכנת הניתוח ובתיקוף שבוצע במעבדה.

מדוע עדיף בדרך כלל לבצע בדיקת “טריו”?

ברוב המקרים מומלץ לבדוק במקביל את העובר ואת שני הוריו – בדיקת Trio .

השוואת התוצאות מאפשרת לברר האם השינוי שנמצא בעובר עבר מאחד ההורים או הופיע לראשונה בעובר. מידע זה משפר את יכולת הפענוח, עשוי לקצר את משך הבדיקה ומפחית את מספר הממצאים שמשמעותם אינה ברורה.

הריון שבו נמצא מום או ממצא חריג בהדמיה

כאשר באולטרסאונד או ב־ MRI עוברי מתגלה מום מבני משמעותי, עולה האפשרות שמדובר במחלה הנגרמת משינוי בגן יחיד. במידה והשבב הגנטי לא סיפק אבחנה,  ניתן לשקול ריצוף אקסום, בדרך כלל במסגרת Trio ולאחר ייעוץ גנטי.

במחקרים גדולים נמצא כי בקרב עוברים עם מומים מבניים ותוצאה תקינה של שבב, אקסום סיפק אבחנה נוספת בכ־30%  מהמקרים. עם זאת,  השיעור משתנה מאוד בהתאם לסוג המום ולבחירת המקרים- הוא גבוה יותר כאשר קיימים מספר מומים,  מומי שלד מסוימים או תמונה המתאימה לתסמונת גנטית ונמוך יותר בממצאים יחידים ולא ספציפיים.  במחקרים הכוללים אוכלוסיות פחות נבחרות דווחו שיעורי אבחון של כ־10%–15%  בלבד.

האיגוד הבינלאומי לאבחון טרום־לידתי, רואה מקום לבדיקת ריצוף במקרים שבהם קיימים מום משמעותי או מספר מומים,  במיוחד לאחר שבדיקה כרומוזומלית לא מצאה הסבר . הבדיקה צריכה להתבצע במסגרת הכוללת הערכה מפורטת של ממצאי ההדמיה, ייעוץ גנטי לפני הבדיקה וייעוץ לאחר קבלת התוצאה.

גם הקולג' האמריקאי לגנטיקה ולגנומיקה רפואית (ACMG) מדגיש כי ריצוף עוברי עשוי להועיל כאשר קיימת תמונה המחשידה למחלה גנטית שלא אובחנה בבדיקות הרגילות.

מה לגבי הריון תקין ללא מומים בהדמיה?

כאן התמונה שונה.

האיגודים המקצועיים אינם ממליצים כיום על ריצוף אקסום או גנום כבדיקת סקר שגרתית לכל הריון תקין. הסיבות לכך אינן טכניות בלבד:

• הסיכוי למצוא מחלה משמעותית נמוך יחסית.
• היעדר ממצאים בעובר מקשה מאוד על פירוש שינויים גנטיים.
• מחלות רבות מתבטאות בצורה משתנה ולעיתים לא ניתן לנבא את חומרתן.
• עלולים להתגלות ממצאים מקריים בעובר או בהורים.
• תוצאה שלילית אינה מבטיחה לידת ילד בריא.
• בדיקה רחבה עלולה ליצור מידע לא ודאי וחרדה ללא תועלת רפואית ברורה.

האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיהACOG-  ,  אינו ממליץ על שימוש שגרתי באקסום או בגנום לצורך אבחון טרום־לידתי באוכלוסייה הכללית. גם האיגוד הישראלי לגנטיקה רפואית אינו ממליץ כיום על בדיקות ריצוף רחבות כבדיקת סקר שגרתית בהריונות תקינים ללא מומים מבניים.  ניתן לבצע אקסום או גנום באופן פרטי, על פי בחירת ההורים ולאחר ייעוץ מתאים.

מה מצאו המחקרים בהריונות תקינים?

במחקר ישראלי שבדק 482 עוברים שנראו תקינים בהדמיה ושבדיקת השבב שלהם הייתה תקינה,  נמצאו בארבעה עוברים – כ־0.8%  שינויים פתוגניים או ככל הנראה פתוגניים שנקשרו למחלה בדרגה בינונית או קשה. בשני מקרים נוספים נמצאו ממצאים משניים.  החוקרים הדגישו את הצורך במדיניות דיווח מצמצמת ובייעוץ גנטי יסודי.

עבודות נוספות דיווחו על שיעורים שונים. בחלקן הוגדר "ממצא חיובי" בצורה רחבה יותר.  משום כך אין כיום מספר יחיד ומוסכם.  בהערכה שמרנית,  כאשר ההריון תקין, השבב תקין ואין סיפור משפחתי מחשיד, הסיכוי שאקסום ימצא מחלה משמעותית שאינה צפויה לפי ההדמיה הוא כנראה בסדר גודל של כ־ 1% אך השיעור תלוי מאוד במדיניות המעבדה ובסוג הממצאים שנכללו בדיווח.

נתונים אלה מראים שהסיכוי אינו אפס, אך עדיין אינם מוכיחים שביצוע אקסום לכל עובר בריא משפר את תוצאות ההריון. לכן, הבדיקה אינה נחשבת כיום בדיקת סקר שגרתית.

האם גנום עדיף על אקסום בעובר עם מומים?

לגנום יתרונות טכנולוגיים ברורים- הכיסוי אחיד יותר והוא מאפשר חיפוש אחר סוגים נוספים של שינויים.  במספר מחקרי ריצוף גנום ברצפים קצרים (Short-read) דווח על האפשרות  לזהות באותה בדיקה גם שינויים כרומוזומליים וגם שינויים בתוך גנים.

במחקר של 111 עוברים עם מומים או הפרעות גדילה הושווה גנום לביצוע של שבב ואקסום. הגנום סיפק מידע מקיף ומהיר יותר והצריך פחות DNA אך שיעור האבחנות הכולל היה דומה ברובו לשילוב של שבב ואקסום.

מחקרים אחרים דיווחו על תוספת אבחנתית של גנום לאחר אקסום של אחוזים בודדים. מחקר אחד דיווח  על תוספת של כ־11.8%. עם זאת,  המספרים מבוססים עדיין על מחקרים קטנים,  אוכלוסיות שונות ושיטות פענוח שאינן אחידות.

לכן המסקנה הנוכחית היא שגנום עשוי למצוא מקרים שאקסום מחמיץ, בעיקר שינויים מבניים, שינויים באזורים שאינם נכללים היטב באקסום ושינויים באזורים מורכבים. עם זאת, עדיין לא הוכח יתרון גדול ועקבי המצדיק להעדיף גנום בכל הריון עם מום. במרכזים רבים אקסום Trio לאחר שבב תקין נותר הבדיקה המקובלת.

האם גנום עדיף על אקסום בהריון תקין?

נכון להיום אין מחקרים גדולים ומבוקרים המספקים תשובה אמינה לשאלה זו.

גם לגבי אקסום בהריונות תקינים הנתונים עדיין מוגבלים. לגבי גנום המידע מצומצם עוד יותר. צפוי שגנום יזהה יותר שינויים,  אך לא ברור כמה מהם יהיו ממצאים שניתן לפרשם בוודאות ושיש להם משמעות רפואית ממשית במהלך ההריון.

לכן לא ניתן כיום לספק למספר מבוסס לגבי תוספת אבחנתית של גנום על פני אקסום בעובר שנראה תקין. האפשרות לבצע גנום קיימת בחלק מהמרכזים. מדובר בבדיקה פרטית שאינה מומלצת כסקר שגרתי על ידי האיגודים המקצועיים.

ריצוף גנום ברצפים קצרים (Short-read) לעומת ריצוף גנום ברצפים ארוכים (Long-read)

ריצוף גנום ברצפים קצרים  (Short-read)

זו הטכנולוגיה שעליה מבוססים כיום רוב בדיקות האקסום והגנום הקליניות. ה־ DNA מחולק למיליוני רצפים קצרים, כל רצף נקרא בנפרד ולאחר מכן תוכנת מחשב מרכיבה את הרצף השלם.

יתרונותיה:

• טכנולוגיה מבוססת ונפוצה.
• דיוק גבוה בזיהוי שינויים קטנים.
• ניסיון קליני ומאגרי מידע גדולים.
• עלות נמוכה יחסית לריצוף ברצפים ארוכים.

מגבלותיה:

• קושי בקריאת אזורים חוזרניים.
• קושי להבדיל בין גנים דומים מאוד.
• מגבלה בזיהוי חלק מהשינויים המבניים.
• קושי בזיהוי חלק מהרחבות הרצף ובקביעה אילו שינויים נמצאים על אותו עותק של הכרומוזום.

ריצוף גנום ברצפים ארוכים  (Long-read)

בטכנולוגיה זו נקראים רצפי DNA ארוכים פי מאות ולעיתים פי אלפים . הדבר מאפשר “לראות" ברצף אחד אזורים שבעבר היה קשה להרכיב.

הטכנולוגיה עשויה להיות יעילה במיוחד בזיהוי:

• שינויים מבניים מורכבים.
• הרחבות של רצפים חוזרניים.
• שינויים בגנים שלהם קיימים עותקים דומים מאוד.
• מיקום מדויק של שינויים על העותק האימהי או האבהי.
• חלק משינויי המתילציה, בהתאם לשיטת הריצוף.

האם ריצוף ברצפים ארוכים נמצא כבר בשימוש קליני?

כן, אך באופן מוגבל וממוקד.

יש בדיקות קליניות המבוססות על ריצוף ברצפים ארוכים למצבים מסוימים, לדוגמה מחלות הקשורות להרחבות של רצפים,  שינויים מבניים מורכבים או גנים שקשה לבדוק בטכנולוגיה רגילה . פורסמו גם עבודות על שימוש טרום־לידתי ממוקד, למשל בבירור שינויים כרומוזומליים מורכבים.

עם זאת, ריצוף גנום מלא ברצפים ארוכים עדיין אינו בדיקת שגרה באבחון טרום־לידתי.  ברוב המרכזים הוא משמש במסגרת מחקרית,  במקרים מורכבים שלא אובחנו בשיטות הרגילות או כבדיקה משלימה המכוונת לשאלה מוגדרת. עדיין נדרשים תקנים אחידים, מאגרי מידע גדולים יותר, תיקוף קליני וזמינות רחבה יותר. נכון ל-2026,  בדיקת גנום ברצפים ארוכים יקרה משמעותית.

לסיכום

כאשר נמצא בעובר מום משמעותי ולא התקבלה אבחנה בשבב הגנטי, אקסום Trio הוא בדיקה בעלת תועלת מוכחת ויכול לספק אבחנה בחלק משמעותי מהמקרים. גנום מציע כיסוי רחב יותר ועשוי לזהות שינויים שאקסום מחמיץ, אך יתרונו האבחנתי הנוסף בהריון עדיין אינו אחיד ואינו מבוסס דיו בכל המצבים.

בהריון תקין, ללא ממצאים בהדמיה וללא סיפור משפחתי מחשיד,  אקסום וגנום אינם מומלצים כיום כבדיקות סקר שגרתיות על ידי האיגודים המקצועיים. ניתן לבצע אותן באופן פרטי לאחר ייעוץ,  אך חשוב להבין שהסיכוי למצוא מחלה משמעותית נמוך,  שהתוצאה עלולה להיות לא ודאית ושגם תשובה תקינה אינה מבטיחה ילד בריא.

ריצוף ברצפים ארוכים הוא טכנולוגיה מבטיחה, במיוחד לאזורים ולשינויים שקשה לזהות בריצוף הרגיל, אך בשלב זה אינו בדיקת גנום שגרתית בהריון.